Een onderzoek om te kijken hoe veilig divarasib is als het wordt gegeven op zichzelf of in combinatie met andere antikankertherapieën en hoe goed deze geneesmiddelen werken bij mensen met niet eerder behandelde niet-kleincellige longkanker met een KRAS G12C-mutatie die is uitgezaaid

1. Waarom is dit onderzoek nodig?

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker. NSCLC ontwikkelt zich meestal in de longweefsels en kan zich verspreiden naar de lymfeklieren en andere organen in de buurt. Er zijn nieuwe behandelingen nodig voor mensen met NSCLC die is uitgezaaid naar weefsel in de buurt of naar andere delen van het lichaam.

De standaard eerste behandeling voor NSCLC die is uitgezaaid omvat een soort geneesmiddel dat het eigen verdedigingssysteem van het lichaam (immuunsysteem) helpt om kankercellen aan te vallen (bekend als 'immunotherapie'). Immunotherapie, zoals pembrolizumab, kan met of zonder chemotherapie worden gegeven. De behandeling met pembrolizumab werkt beter tegen kankercellen die een eiwit hebben dat PD-L1 wordt genoemd, dat is een eiwit dat remmend werkt en voorkomt dat het immuunsysteem kankercellen aanvalt.

Ongeveer 1 op de 10 mensen met NSCLC heeft kankercellen met een bepaalde verandering (mutatie) in het KRAS-gen, een zogenaamde KRAS G12C-mutatie. Deze verandering zorgt ervoor dat de kankercellen oncontroleerbaar groeien. Onderzoek heeft aangetoond dat NSCLC-cellen met een KRAS G12C-mutatie vaak ook PD-L1 hebben.

In dit onderzoek wordt een geneesmiddel getest dat divarasib wordt genoemd. Het wordt ontwikkeld voor de behandeling van NSCLC met een KRAS G12C-mutatie. Divarasib is een onderzoeksmiddel. Dit betekent dat gezondheidsinstanties (zoals de US Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau) divarasib niet hebben goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC, alleen of in combinatie met antikankertherapieën.

Dit onderzoek is bedoeld om te testen hoe veilig en hoe goed divarasib werkt tegen NSCLC met de KRAS G12C-mutatie wanneer het wordt gegeven op zichzelf of met andere antikankertherapieën.

2. Wie kan aan dit onderzoek meedoen?

Mensen van ten minste 18 jaar oud met NSCLC die is uitgezaaid en een KRAS G12C-mutatie hebben, kunnen meedoen aan het onderzoek. Het is mogelijk dat mensen niet aan dit onderzoek kunnen meedoen als hun NSCLC met een operatie verwijderd kan worden, als ze al eerder behandeld zijn voor NSCLC die is uitgezaaid of als ze al eerder bepaalde behandelingen hebben gekregen, waaronder KRAS G12C-medicijnen. Mensen met NSCLC die is verspreid naar de hersenen of het ruggenmerg kunnen niet meedoen als het symptomen veroorzaakt. Mensen met bepaalde andere medische aandoeningen, zoals hartproblemen of een infectie met het hepatitisvirus, kunnen niet meedoen. Mensen die zwanger zijn of momenteel borstvoeding geven, kunnen niet aan het onderzoek meedoen.

3. Hoe werkt dit onderzoek?

Mensen worden gescreend om te controleren of ze aan het onderzoek kunnen meedoen. De periode van het geschiktheidsonderzoek is vóór aanvang van de behandeling. Iedereen die aan dit onderzoek meedoet, wordt in 1 van 4 groepen geplaatst (A, B, C of D), afhankelijk van wanneer ze beginnen met het onderzoek, of hun NSCLC PD-L1 heeft en of het zich heeft verspreid naar de hersenen of het ruggenmerg.

Iedereen krijgt divarasib als tablet om elke dag in te nemen. Groep A en B krijgen daarnaast pembrolizumab als infuus in een ader elke 3 weken. Als u deelneemt aan cohort B, krijgt u ook een chemotherapiecombinatie (pemetrexed en cisplatine of carboplatine), toegediend als een infuus elke 3 weken gedurende maximaal 4 infusies, gevolgd door infusies van pemetrexed alleen elke 3 weken. Divarasib wordt gegeven met de standaarddosis van de andere antikankertherapieën.

Sommige deelnemers in groep A kunnen aan 1 van de 2 fasen van het onderzoek deelnemen, afhankelijk van wanneer ze aan het onderzoek meedoen. Kleine groepen mensen die meedoen aan de tweede fase krijgen verschillende doses divarasib. Ze hebben evenveel kans om in elke doseringsgroep geplaatst te worden.

Deelnemers in groep A en B kunnen ook een geneesmiddel krijgen om het gevoel van misselijkheid (braakneigingen) te verminderen tijdens de eerste zes weken van de behandeling en een geneesmiddel dat ontstekingen vermindert (een steroïde met de naam 'dexamethason') tijdens de hele behandeling.

Dit is een open-label onderzoek. Dit betekent dat alle betrokkenen, inclusief de deelnemer en de onderzoeksarts, weten welke onderzoeksbehandeling de deelnemer krijgt.

Tijdens dit onderzoek zal de onderzoeksarts de deelnemers gedurende de eerste 6 weken elke week zien, 4 keer in de 6 weken daarna, en vervolgens elke 3 weken. Er wordt gekeken hoe goed de behandeling werkt en of er mogelijk bijwerkingen bij deelnemers optreden. Deelnemers zullen 1 maand na afronding van de onderzoeksbehandeling opvolgingsbezoeken hebben, daarna elke 3 maanden bezoeken of telefoongesprekken, zolang deelnemers hiermee instemmen. De onderzoeksarts zal het welzijn van de deelnemer controleren tijdens opvolgingsbezoeken of -telefoongesprekken. De totale tijd van deelname aan het onderzoek kan meer dan 5 jaar zijn. Deelnemers hebben het recht om te allen tijde de behandeling met het onderzoeksmiddel te stoppen en te stoppen met het onderzoek, als ze dat willen.

4. Wat zijn de belangrijkste resultaten die gemeten worden in dit onderzoek?

Het belangrijkste resultaat dat in het onderzoek wordt gemeten om te beoordelen hoe veilig de medicijnen zijn, is het aantal bijwerkingen dat deelnemers hebben. Andere belangrijke resultaten die in het onderzoek worden gemeten, zijn:

• Hoeveel deelnemers een vermindering van hun kanker hebben na de behandeling

• Hoeveel tijd er zit tussen de eerste reactie van de kanker van de deelnemer op de behandeling en het erger worden van de kanker

• Hoelang deelnemers leven zonder dat hun kanker verergert

• Bij hoeveel deelnemers in groep D de kanker in de hersenen na hun behandeling verminderd is

• Hoe vaak en hoe slecht bijwerkingen zijn, en in welke mate ze het dagelijks leven beïnvloeden

• Hoe divarasib bij verschillende delen van het lichaam komt en hoe het lichaam verandert en zich ervan ontdoet

• Wat is de veiligste, meest effectieve dosis divarasib voor gebruik in combinatie met andere antikankertherapieën

5. Zijn er risico's of voordelen verbonden aan meedoen aan dit onderzoek?

Meedoen aan het onderzoek kan ertoe leiden dat de deelnemers zich wel of niet beter voelen. Maar met de informatie die in het onderzoek wordt verzameld, kunnen andere mensen met vergelijkbare aandoeningen in de toekomst worden geholpen.

Het is mogelijk dat op het moment dat het onderzoek wordt uitgevoerd het niet helemaal bekend is hoe veilig de onderzoeksbehandeling is en hoe goed het werkt. Aan het onderzoek zijn een aantal risico's voor de deelnemer verbonden. Maar deze risico's zijn over het algemeen niet groter dan de risico's die verbonden zijn aan de routinematige medische zorg of aan de natuurlijke progressie van de gezondheidstoestand. Geïnteresseerden in deelname worden geïnformeerd over de risico's en voordelen, evenals over eventuele aanvullende procedures of tests die zij wellicht moeten ondergaan. Alle details van het onderzoek worden beschreven in een document voor geïnformeerde toestemming. Hieronder valt ook informatie over mogelijke effecten en andere behandelopties.

Risico's verbonden aan de onderzoeksmiddelen

Deelnemers kunnen bijwerkingen ervaren van de medicijnen die in dit onderzoek worden gebruikt. Deze bijwerkingen kunnen mild tot ernstig en zelfs levensbedreigend zijn en kunnen variëren van persoon tot persoon. Tijdens dit onderzoek worden de deelnemers regelmatig gecontroleerd op bijwerkingen.

Divarasib, pembrolizumab en chemotherapie (pemetrexed met carboplatine of cisplatine)

De deelnemers worden geïnformeerd over de bekende ongewenste bijwerkingen van divarasib, pembrolizumab en chemotherapie en de mogelijke bijwerkingen op basis van onderzoeken bij mensen, laboratoriumonderzoek of kennis van soortgelijke medicijnen.

Bekende bijwerkingen van divarasib zijn onder andere vaak waterige ontlasting hebben, overgeven of het gevoel hebben te moeten overgeven en hogere niveaus van levereiwitten dan gebruikelijk.

Bekende bijwerkingen van pembrolizumab zijn onder andere reacties op het infuus in een ader, buikpijn, het gevoel hebben te moeten overgeven, braken, zich moe en zwak voelen en minder honger dan normaal.

Bekende bijwerkingen van chemotherapie zijn overgeven, het gevoel hebben te moeten overgeven, een laag aantal rode bloedcellen, vaak waterige ontlasting hebben en haaruitval.

Pembrolizumab en chemotherapie worden gegeven als een infuus in een ader. Bekende bijwerkingen van een infuus in de ader zijn overgeven, het gevoel hebben te moeten overgeven, een gevoel van kou dat het lichaam doet rillen, lage of hoge bloeddruk, koorts, pijn of ongemak in het hoofd, vaak voorkomende waterige ontlasting, kortademigheid en hoesten.

De onderzoeksmiddelen kunnen schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Vrouwen en mannen moeten voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat een ongeboren baby aan de onderzoeksbehandeling wordt blootgesteld.