Een onderzoek om te kijken hoe veilig verschillende doses divarasib zijn als ze worden gegeven in combinatie met andere antikankertherapieën en hoe goed ze werken bij mensen met niet eerder behandelde, uitgezaaide niet-kleincellige longkanker met een KRAS G12C-mutatie.

1. Waarom is dit onderzoek nodig?  

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker. NSCLC ontwikkelt zich  meestal in de longweefsels en kan zich verspreiden naar de lymfeklieren en andere organen in de buurt. Er zijn nieuwe behandelingen nodig voor mensen met deze vorm van longkanker die is uitgezaaid naar weefsel in de buurt van de longen of naar andere delen van het lichaam. 

De eerste standaardbehandeling voor deze vorm van lonkanker die is uitgezaaid omvat een soort geneesmiddel dat het eigen immuunsysteem van een persoon helpt om kankercellen aan te vallen (bekend als ‘immunotherapie’).  Immunotherapie, zoals pembrolizumab, kan met of zonder chemotherapie worden gegeven. De behandeling  met pembrolizumab werkt beter tegen kankercellen die een eiwit hebben dat PD-L1 wordt genoemd. 

Ongeveer 1 op de 10 mensen met NSCLC heeft kankercellen met een bepaalde verandering (mutatie) in het  KRAS-gen. Een veel voorkomende mutatie is KRAS G12C. Deze verandering zorgt ervoor dat de kankercellen oncontroleerbaar groeien. Onderzoek heeft aangetoond dat NSCLC-cellen met een KRAS G12C-mutatie vaak ook het PD-L1 eiwit hebben. 

In dit onderzoek wordt het geneesmiddel divarasib onderzocht. Het wordt ontwikkeld voor de behandeling van NSCLC met een KRAS G12C-mutatie. Divarasib is een onderzoeksmiddel. Dit betekent dat gezondheidsinstanties (zoals de US Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA))  divarasib niet hebben goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC, alleen of in combinatie met andere antikankertherapieën.  

Dit onderzoek is bedoeld om te onderzoeken hoe veilig divarasib is, en hoe goed divarasib werkt tegen NSCLC met de KRAS  G12C-mutatie wanneer het samen wordt gegeven  met andere antikankertherapieën. 

2. Wie kan aan dit onderzoek meedoen?  

Mensen van ten minste 18 jaar oud met uitgezaaide NSCLC  die een KRAS G12C-mutatie hebben, kunnen  meedoen aan het onderzoek. Het is mogelijk dat mensen niet aan dit onderzoek kunnen meedoen als hun  NSCLC met een operatie verwijderd kan worden, als ze al eerder behandeld zijn voor uitgezaaide NSCLC  of als ze al eerder bepaalde behandelingen hebben gekregen, waaronder KRAS G12C-medicijnen. Mensen met (naar de hersenen of het ruggenmerg) uitgezaaide NSCLC, kunnen niet meedoen als de kanker onbehandeld  is, of als de kanker symptomen veroorzaakt, of als ze met bepaalde medicijnen worden behandeld. Ook mensen met  bepaalde andere medische aandoeningen, zoals hartproblemen of een infectie met het hepatitisvirus, kunnen niet meedoen. Mensen die zwanger zijn of momenteel borstvoeding geven, kunnen ook niet aan het onderzoek  meedoen.

3. Hoe werkt dit onderzoek?  

Mensen worden gecontroleerd om te bepalen of ze aan het onderzoek kunnen meedoen. De periode voor dit geschiktheidsonderzoek is 1 maand vóór aanvang van de behandeling. Alle deelnemers die aan dit onderzoek meedoen, worden in 1 van de 3 groepen geplaatst (A1, A2 of B), afhankelijk van wanneer ze beginnen met het onderzoek en of hun NSCLC het PD-L1 eiwit heeft. 

Alle deelnemers krijgen divarasib om de dag in tabletvorm, en pembrolizumab als infuus in een ader elke 3  weken. (cohort A1 en A2) Deelnemers in cohort B, krijgen ook een chemotherapie-combinatie (pemetrexed en cisplatine of carboplatine), toegediend als een infuus elke 3 weken gedurende maximaal 4 infusies, gevolgd door infusies van pemetrexed alleen elke 3 weken. Deelnemers krijgen divarasib met de standaarddosis van de andere antikankertherapieën. 

Deelnemers in groep A1 kunnen aan 1 of 2 fasen van het onderzoek deelnemen, afhankelijk van wanneer  ze aan het onderzoek meedoen. Kleine groepen mensen die meedoen aan de tweede fase krijgen verschillende doses divarasib. Ze hebben evenveel kans om in elke doseringsgroep geplaatst te worden. 

Deelnemers kunnen ook een geneesmiddel krijgen om het gevoel van misselijkheid (braakneigingen) te verminderen tijdens de eerste zes weken van de behandeling en een geneesmiddel dat ontstekingen vermindert (een steroïde met de naam ‘dexamethason’) tijdens de hele behandeling. Dit is een open-label onderzoek. Dit betekent dat alle betrokkenen, inclusief de deelnemer en de onderzoeksarts, weten welke onderzoeksbehandeling de deelnemer krijgt. 

Tijdens dit onderzoek zal de onderzoeksarts de deelnemers gedurende de eerste 6 weken elke week zien. Vervolgens komen ze 4  keer in de 6 weken daarna, en daarna komen ze elke 3 weken voor een bezoek. Er wordt gekeken hoe goed de behandeling werkt en of er mogelijk bijwerkingen bij deelnemers optreden. Deelnemers zullen 1 maand na afronding van de onderzoeksbehandeling controle bezoeken hebben, daarna krijgen ze elke 3 maanden een controle bezoek of  telefoongesprek, zolang deelnemers hiermee instemmen. De onderzoeksarts zal het welzijn van de deelnemer controleren tijdens dit controle bezoek of -telefoongesprek. De totale tijd van deelname aan  het onderzoek zal maximaal ongeveer 5 jaar zijn. Deelnemers hebben het recht om te allen tijde de behandeling met het onderzoeksmiddel te stoppen en/of te stoppen met het onderzoek, als ze dat willen. 

4. Wat zijn de belangrijkste resultaten die gemeten worden in dit onderzoek? 

Het belangrijkste resultaat dat in het onderzoek wordt gemeten om te beoordelen hoe veilig de medicijnen zijn, is het aantal bijwerkingen dat mensen hebben. 

Andere belangrijke resultaten die in het onderzoek worden gemeten, zijn: 

• Hoeveel mensen een vermindering van hun kanker hebben na de behandeling 

• Hoeveel tijd er zit tussen de eerste reactie van de kanker van de persoon op de behandeling (dus het minder worden van de kanker) en het weer erger worden van de kanker 

• Hoe lang mensen leven zonder dat hun kanker verergert 

• Hoe vaak en hoe ernstig bijwerkingen zijn, en in welke mate ze het dagelijks leven beïnvloeden 

• Hoe divarasib bij verschillende delen van het lichaam komt en hoe het lichaam verandert en hoe snel het lichaam het middel wegwerkt.

• Wat de veiligste en meest effectieve dosis divarasib voor gebruik is, in combinatie met andere  antikankertherapieën

5. Zijn er risico’s of voordelen verbonden aan meedoen aan dit onderzoek? 

Meedoen aan het onderzoek kan ertoe leiden dat de deelnemers zich wel of niet beter voelen. Met de  informatie die in het onderzoek wordt verzameld, kunnen andere mensen met vergelijkbare aandoeningen in de toekomst worden geholpen.  

Het is mogelijk dat op het moment dat het onderzoek wordt uitgevoerd het niet helemaal bekend is hoe veilig de onderzoeksbehandeling is en hoe goed het werkt. Aan het onderzoek zijn een aantal risico’s voor de deelnemer verbonden. Deze risico’s zijn over het algemeen niet groter dan de risico’s die verbonden zijn aan de routinematige medische zorg of aan het natuurlijke verloop van de ziekte. Patienten die geinteresseerd zijn in deelname worden geïnformeerd over de risico’s en voordelen, evenals over eventuele aanvullende procedures of tests die zij wellicht moeten ondergaan. Alle details van het onderzoek worden beschreven in een informatie- en goedkeuringsdocument. Hieronder valt ook informatie over mogelijke effecten en andere behandelopties.  

Risico’s verbonden aan de onderzoeksmiddelen 

Deelnemers kunnen bijwerkingen ervaren van de medicijnen die in dit onderzoek wordt gebruikt. Deze  bijwerkingen kunnen mild tot ernstig of zelfs levensbedreigend zijn en kunnen variëren van persoon tot  persoon. Tijdens dit onderzoek worden de deelnemers regelmatig gecontroleerd op bijwerkingen.  

Divarasib, pembrolizumab en chemotherapie (pemetrexed met carboplatine of cisplatine)

De deelnemers worden geïnformeerd over de bekende ongewenste bijwerkingen van divarasib, pembrolizumab en chemotherapie en de mogelijke bijwerkingen op basis van onderzoeken bij mensen,  laboratoriumonderzoek of kennis van soortgelijke medicijnen. 

Bekende bijwerkingen van divarasib zijn onder andere vaak waterige ontlasting hebben, overgeven of het  gevoel hebben te moeten overgeven en hogere niveaus van levereiwitten dan gebruikelijk.  Bekende bijwerkingen van pembrolizumab zijn onder andere reacties op het infuus in een ader en problemen  met het immuunsysteem, zoals ontsteking van de longen, dikke darm, lever of nieren. Het immuunsysteem is  de natuurlijke afweer van het lichaam, dat het lichaam beschermt tegen vreemde of schadelijke stoffen zoals  bacteriën en virussen.  

Bekende bijwerkingen van chemotherapie zijn overgeven, het gevoel hebben te moeten overgeven, een laag  aantal rode bloedcellen, vaak waterige ontlasting hebben en haaruitval.  

Pembrolizumab en chemotherapie worden gegeven als een infuus in een ader. Bekende bijwerkingen van een  infuus in de ader zijn overgeven, het gevoel hebben te moeten overgeven, een gevoel van kou dat het lichaam  doet rillen, lage of hoge bloeddruk, koorts, pijn of ongemak in het hoofd, vaak voorkomende waterige  ontlasting, kortademigheid en hoesten. 

De onderzoeksmiddelen kunnen schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Vrouwen en mannen moeten  voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat een ongeboren baby aan de onderzoeksbehandeling  wordt blootgesteld.